Efecto epigenético de heredable de victimas de la segunda guerra mundial

¿Qué es la epigenética?

El término epigenética hace referencia a los cambios heredables en el ADN e histonas que no implican alteraciones en la secuencia de nucleótidos y modifican la estructura y condensación de la cromatina, por lo que afectan la expresión génica y el fenotipo. Las modificaciones epigenéticas son metilación del ADN y modificaciones de histonas.

Un avance en la comprensión de la relación entre genes y ambiente se produjo con los descubrimientos de las bases moleculares epigenéticas que controlan la activación y silenciamiento de los genes. Holliday propuso por primera vez en 1987, el posible rol de la epigenética en la herencia de enfermedades. Holliday distinguió funciones de los genes en dos niveles: primero, en la transmisión del material genético de generación en generación, lo que sería el campo de la genética; segundo, cómo ellos funcionan durante el desarrollo de un organismo desde la fertilización del óvulo hasta el adulto, lo que sería el campo de la epigenética. Actualmente se define como epigenética al estudio de los cambios en la función de los genes que son heredables por mitosis y/o meiosis, que no implican una modificación en la secuencia del DNA y que pueden ser reversibles, estos cambios pueden darse por medio de la modificación de la cromatina o intervención de ARNi.




Dado que los cambios epigenéticos pueden ser transmitidos entre generaciones de células e individuos, estos cobran gran importancia para la Medicina ya que han sido implicados en condiciones patológicas como cáncer, enfermedades metabólicas, condiciones fisiológicas (envejecimiento) y la capacidad de microorganismos patogénicos para adquirir resistencia heredable a medicamentos por estos mecanismos, así como la regulación de su papel en las técnicas de clonación y transferencia nuclear

Actualmente se sabe que las modificaciones epigenéticas participan en un importante número de procesos, como por ejemplo en la adquisición de memoria inmunológica de los linfocitos T20, en las bases neurobiológicas de la memoria, el aprendizaje y en la respuesta al estrés mediada por el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. También se han asociado mecanismos epigenéticos a enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia y la depresión. Otras enfermedades en que se está estudiando estos mecanismos son el cáncer y algunas neurológicas.En estas enfermedades hay un importante componente hereditario aunque no siguen un patrón de herencia mendeliano. Existe evidencia que sugiere que anomalías epigenéticas, junto con alteraciones genéticas, son responsables de la alteración en la regulación de genes clave en estas patologías. Además, los mecanismos epigenéticos ofrecen una explicación alternativa para algunas de las características de enfermedades complejas como establecimiento tardío, efecto de género, efecto por origen parental y fluctuación de los síntomas (4, 24). En cáncer, por ejemplo, islas CpG normalmente no metiladas están a menudo hipermetiladas para silenciar genes supresores tumorales y favorecer el desarrollo de la neoplasia.


Eventos del período prenatal y su impacto en el desarrollo y la enfermedad:

Nutrición y dieta de la embarazada: Se han descubierto modificaciones epigenéticas como son la metilación del ADN y modificaciones a las histonas asociados a estos eventos. Hay evidencias que estos mecanismos pudieran ser las bases moleculares que explican la predisposición enfermedades cardiovasculares, obesidad o diabetes.

Maltrato y estrés materno: Recientemente se ha estudiado además la asociación entre depresión materna prenatal y alteraciones en el eje HHA en niños, encontrándose que un mecanismo que explicaría las alteraciones en los niños es la metilación del gen NR3C1 (receptor de glucocorticoides), el cual es sensible al estado anímico de la madre






Antecedentes

Este tipo de herencia, denominada transgeneracional, se explica debido a la actuación de mecanismos epigenéticos, señales sobre el ADN o las proteínas en las que se organiza o fragmentos de ARN no codificante que regulan la expresión génica sin alterar la secuencia del ADN. Estos mecanismos pueden explicar que sin cambios en la secuencia del genoma se observe, por ejemplo, que las crías de rata que no reciben suficientes cuidados de sus progenitoras (lo que supone una situación de gran estrés para ellas) muestren mayor riesgo a tener diabetes tipo 2 u obesidad en la edad adulta. Y lo que es más interesante, que sus propias crías también tengan mayor riesgo a estas condiciones. Un reciente estudio publicado en Translational Psychiatry acaba de describir un nuevo mecanismo de herencia transgeneracional al mostrar cómo la presencia de traumas durante las primeras etapas tras el nacimiento puede transmitirse a la siguiente generación a través de moléculas de ARN transportadas por los espermatozoides.

Para estudiar los mecanismos de herencia transgeneracional, y concretamente el papel del ARN, cuando los ratones sometidos a estrés traumático temprano llegaron a la edad adulta, el equipo extrajo el ARN del esperma y lo introdujo en ovocitos de hembras control fecundados con machos control. De este modo el ADN heredado de los progenitores por los embriones no podía tener ningún tipo de memoria epigenética y los efectos observados en la descendencia derivarían únicamente de las diferencias en el ARN procedente de ratones sometidos a estrés traumático respecto al ARN de ratones control. El análisis de diferentes variables metabólicas y aspectos del comportamiento de los embriones que recibieron ARN del esperma de ratones control o con estrés traumático confirma la importancia del ARN del esperma en la herencia transgeneracional. Los resultados muestran que ambas fracciones de ARN intervienen en el desarrollo de los síntomas inducidos por estrés traumático temprano, aunque existe un efecto diferente de cada fracción de ARN. Por una parte las alteraciones de la fracción de ARN de mayor longitud parecen ser responsables de los síntomas relacionados con la ingesta de comida, la respuesta a la insulina y la toma de riesgos en la edad adulta. Las alteraciones de la fracción de ARN de menor longitud están relacionadas con el peso corporal y comportamiento de desesperación. Los investigadores plantean que las alteraciones en ambas fracciones son las que contribuyen a la transmisión de los efectos del trauma de padres a la descendencia.




Pero, además, en los últimos años se ha averiguado que el sufrimiento también provoca cambios epigenéticos que influyen en la vida de los descendientes. Por ejemplo, se ha observado que los hijos y los nietos de ratones que han aprendido a temer un olor, a base de descargas eléctricas, también muestran señales de ansiedad ante ese aroma.


Una ruta podría ser las marcas químicas en las histonas, las proteínas alrededor de las cuales se envuelve el ADN. Los grupos acetilo y metilo pueden unirse a las histonas y afectar la expresión del ADN cercano. Pero durante la formación de espermatozoides, el ADN se despoja de la mayoría de sus histonas (y sus marcas correspondientes) y se envuelve en su lugar alrededor de las protaminas, que lo empaquetan más apretadamente. Sin embargo, aproximadamente el 10% de las histonas humanas, y aproximadamente el 1% de las de ratón, se retienen. Estos sitios pueden llevar información de una generación a la siguiente.




Las investigaciones en modelos animales aprecian cambios epigenéticos cuando al animal se le somete a una situación de estrés. Así, en ratas, se observa que el animal expuesto a la acción de un agresor, evita la presencia de este cuando aparece de nuevo, una circunstancia que se describe como de “fracaso social por estrés”. Esta situación de fracaso social se acompaña de cambios en la cromatina, que se traducen en una regulación a la baja de carácter estable de los receptores del BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), BDNFIII y BDNFIV en el hipocampo, y en una regulación al alza de las marcas represoras de metilación de las histonas 3, en la región promotora del BDNF y de la orexina(19). Además de los cambios en el hipocampo, también se observan alteraciones en el núcleo accumbens, tanto en ratas como en humanos, con regulación a la baja de la histona deacetilasa 5 y de la histona deacetilasa 2 y alteraciones en la corteza prefrontal en humanos con un aumento de la metilación del ADN. Por tanto, la acción del estrés es fundamental para que se generen estas alteraciones moleculares. El tratamiento de los ratones con imipramina revierte la represión del BDNF, aumentando la acetilación de histonas, lo que abre nuevas vías de comprensión del mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos y nuevas perspectivas para los tratamientos. El tratamiento prolongado con fluoxetina refuerza, asimismo, la transcripción de MBD1 (proteína unida a metil-CpG) en la corteza frontal, estriado e hipocampo en la rata, concretamente en las interneuronas gabaérgicas, un dato de gran interés, ya que en los pacientes que tienen depresión mayor y en los que cometen suicidio, hay anomalías en la transmisión sináptica y en la metilación del gen del GABA(2)


El receptor de glucocorticoides encontró fama en un estudio de 2004 sobre epigenética 3, en el que un equipo dirigido por Michael Meaney, que estudia la genética y el comportamiento en la Universidad McGill en Montreal, Canadá (y que también es coautor del artículo más reciente de Yehuda), demostró que los cachorros de rata lamidos y acicalados por sus madres tenían una mayor expresión del receptor de glucocorticoides y menores niveles de agresión y comportamiento ansioso. La crianza se asoció con una menor metilación de una región promotora del gen, que permite la expresión de más receptores de glucocorticoides.





Segunda guerra mundial





Entre 1914 y 1945, Europa vivió una segunda Guerra de los Treinta Años. Esos años de violencia fueron el reflejo de una crisis europea global: una crisis política, causada por el colapso del antiguo orden liberal y la irrupción de las masas en la esfera pública, que duró hasta el advenimiento del fascismo; una crisis económica, causada por el fin del liberalismo económico y la introducción en todos los países de distintas formas de intervención del Estado en la economía; y, finalmente, una crisis cultural, que puso en tela de juicio la idea hasta entonces dominante de progreso. En esa época, nuevos paradigmas científicos se mezclaron con cosmovisiones conservadoras heredadas de la tradición de la «contrailustración», creando formas híbridas y hasta entonces desconocidas de modernidad reaccionaria. A partir de 1914, la modernidad reveló su faz más destructiva y espantosa: la de la guerra total.

Al comienzo del régimen nazi los gitanos fueron clasificados como un grupo peligroso, “racialmente criminal”, pero tenían un problema: cómo perseguir a una comunidad que representaba para ellos valores tan negativos y que al mismo tiempo eran parte de la “superraza aria”. En 1934, un año después de alcanzar Hitler el poder, fueron seleccionados para campañas de esterilización por inyección o castración para impedir una descendencia “racialmente” enferma. Un año después quedaron sujetos a las leyes raciales de Nuremberg y les fueron retirados los derechos de ciudadanía, y en junio de 1938 se instauró la “semana de la limpieza gitana” siendo perseguidos al igual que los judíos, deportándoles a campos de concentración. Finalmente los nazis encontraron una justificación para exterminar a los gitanos, admitiendo que aunque mantenían ciertos rasgos de origen nórdico plantearon que descendían de las clases más bajas de esa región y que durante las migraciones se habían mezclado con poblaciones cercanas convirtiéndose en una raza oriental asiática con rasgos indios y europeos. Su estilo de vida nómada sería resultado de esta mezcla racial de naturaleza “criminal”.

En enero de 1940 tuvo lugar la primera matanza del holocausto gitano (Porrajmos): en el campo de concentración de Buchenwald 250 niños son utilizados en diversos experimentos “científicos” causandoles la muerte. Las masacres, a partir de este momento, se suceden tanto en Alemania como en el resto de territorios ocupados. A finales de 1940 Hitler dio la orden de matar a todos los gitanos de la Unión Soviética y el año siguiente, Heydrich, ordenó la muerte de todos los judíos, gitanos y minusválidos psíquicos. Una de las jornadas más sangrientas fue la del 1 de agosto de 1944. Más de 4.000 gitanos, sobre todo ancianos, mujeres y niños, fueron asesinados en las cámaras de gas de Auschwitz en una sola noche, que se recuerda como la “Zigeunernacht” (Noche de los Gitanos). El exterminio de gitanos de Polonia, Austria, Alemania, Holanda, Bélgica y de otros países, continuó hasta el final de la 2~ Guerra Mundial, salvándose poco más de un 20% de la población gitana que residía en Europa. Con judíos y gitanos murieron homosexuales, discapacitados físicos y psíquicos, Testigos de Jehová, presos políticos y muchas otras víctimas de la locura racista

Testimonios del Holocausto


Chain Ferster, nacido en una familia judía ortodoxa y criado en la ciudad polaca de Sosnowiec, el protagonista de esta trágica historia tenía 17 años cuando estalló la guerra en 1939. Entonces llegó el racionamiento, la hambruna generalizada y las enfermedades en los guetos.
En una entrevista de la BBC de Londres comenta: Y, más tarde, la deportación de miles de familias de judíos a campos de concentración.

"Teníamos cartas de racionamiento y no había mucha comida en las tiendas para cumplir con esas raciones", recuerda Ferster.
"No teníamos medicación. La gente se estaba muriendo y la vida era muy difícil. Y en un momento dado, reunieron a varios líderes de la ciudad y les dispararon. Así, sin más".

En 1943, a la edad de 20 años, los nazis fueron a buscarlo a su casa. En medio del caos, había logrado evitar que lo arrestaran un año antes, cuando su madre y hermana desaparecieron y su padre, Wolf, murió de neumonía.
Entre 1943 y 1945, vivió en ocho campos de internamiento diferentes, en Alemania y Polonia, donde tuvo que soportar terribles condiciones que terminaron con la vida de muchos.
Ferster recuerda que lo obligaron a cambiar bloques de cemento de un carretera a temperaturas extremas.
"Hacía un frío insoportable, unos 25 o 26 grados bajo cero", recuerda.
"Los soldados comenzaron a golpearnos, gritándonos y diciendo que no éramos lo suficientemente rápidos. Muchos de ellos no pudieron soportarlo, tenían neumonía. Y algunos murieron".
Hacia finales 1943, durante un brote de tifus en un campo de concentración, Ferster cayó gravemente enfermo. Hubo muchos muertos.

De nuevo, logró sobrevivir.

Sin embargo, Ferster todavía conserva una horrible imagen en su memoria: "Había muchos palés con cuerpos apilados, seis de un lado y seis del otro lado, formando torres altísimas".



Josie Glausiusz (Hija de un sobreviviente del Holocausto)

El 23 de abril de 1945, mi padre, Gershon Glausiusz, fue liberado de los nazis. Tenía diez años de edad. Dos semanas antes, él, su madre y tres hermanos sobrevivientes habían sido subidos a un tren junto con otros 2.500 prisioneros de Bergen-Belsen, el campo de concentración en Alemania donde mi padre había estado encarcelado desde el 6 de diciembre de 1944. Otro hermano, solo 21 meses viejo, había muerto en el campo. Durante 14 días, mientras la familia sobrevivía con raciones minúsculas de cáscaras de papa crudas y maíz, el 'Tren perdido' serpenteaba al azar por el este de Alemania, bloqueado por los avances de los ejércitos ruso y estadounidense, antes de detenerse en un bosque cerca del pequeño alemán ciudad de Tröbitz.
"A las 6 en punto de la mañana, la persona a cargo de nuestro vagón miró por la ventana de alambre de púas y vio a dos exploradores rusos sobre caballos blancos que emergían del medio del bosque", dice mi padre. “Y comenzó a gritar: 'Frau Glausiusz, Die Russen sind schon da , los rusos ya están aquí'. La razón por la que le gritó a mi madre fue porque mi madre seguía diciendo que seríamos liberados ". Luego, agrega mi padre, “vinieron los rusos y sistemáticamente quitaron todas las cerraduras de todos los vagones. Los alemanes habían huido durante la noche con la locomotora y los vagones que contenían a los guardias. Unas 600 personas en el tren habían muerto, principalmente de hambre o tifus, durante su tortuoso viaje.


Expresión génica heredable relacionada a situaciones de estrés

Los cambios genéticos asociados al trauma sufrido por los sobrevivientes del Holocausto pueden transmitirse a sus hijos y, posiblemente, a las subsecuentes generaciones.

Estudios epidemiológicos en individuos concebidos o nacidos durante la hambruna de 1944 a 1945 en Holanda revelaron que la malnutrición materna estaba asociada con reducción en el peso al nacer y con aumento en la incidencia de obesidad, resistencia a la insulina, hipertensión y enfermedad arterial coronaria en la adultez. Se presume que en este fenómeno la malnutrición materna llevaría a malnutrición fetal y esta última generaría una programación fetal, o sea que el feto se prepara para adaptarse a un medio donde hay carencias nutricionales conduciendo a un fenotipo ahorrador que posteriormente se ve expuesto a una alta ingesta de alimentos, alto consumo de grasa y poco gasto de energía, lo que finalmente conduce a desórdenes metabólicos y enfermedades del adulto como obesidad, diabetes mellitus tipo II, hipertensión arterial, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular.




Aunque los mecanismos propuestos parecían no ser claros, se proponían alteraciones epigenéticas como elemento clave; sin embargo, faltaban datos experimentales que soportaran esta afirmación. No fue sino hasta 2008 que Heijmans y otros autores reportaron los resultados de su investigación de individuos holandeses expuestos a hambruna durante su desarrollo embrionario en la Segunda Guerra Mundial; estos investigadores encontraron cambios en la metilación del gen IGF2 entre individuos expuestos y no expuestos y de esta manera lograron documentar experimentalmente la relación entre hipótesis Barker y modificaciones epigenéticas. Adicionalmente se ha estudiado el papel de las alteraciones en los patrones de metilación en los cardiomiocitos como posible mediador de cambios en la función cardíaca y la expresión génica que podrían estar involucrados en el desarrollo de cardiopatías congénitas

Se ha constatado que los hijos concebidos durante la gran hambruna que sacudió Holanda en 1944, en plena Segunda Guerra Mundial, sufrieron enfermedades cardiovasculares y obesidad con mayor probabilidad a causa de estos efectos.




Otra investigación concluyó que los hijos de supervivientes del Holocausto mostraban una transformación química en una región del ADN asociada con el estrés.




Caso de Josie Glausiusz: En 2012, participó en un estudio de niños de sobrevivientes del Holocausto dirigido por Rachel Yehuda, neurocientífica y directora de la división de estudios de estrés traumático en la Escuela de Medicina Mount Sinai en Nueva York. El estudio tuvo como objetivo determinar si el riesgo de enfermedad mental debido a un trauma se pasa biológicamente de una generación a la siguiente. Durante el curso del estudio, se realizaron cuestionarios para evaluar la salud emocional como hija de sobrevivientes del Holocausto y si los padres tenían trastorno de estrés postraumático (TEPT). Un psicólogo realizó una entrevita para determinar las experiencias de guerra de los padres y el propio historial de depresión y ansiedad. LOs sujetos de estudio se sometieron a pruebas de sangre y orina con el fin de establecer el nivel de la hormona cortisol correspondiente a la “hormona del estrés” así como a la metilación de GR-1 F, un promotor de un gen que codifica un receptor de glucocorticoides, que une el cortisol y ayuda a apagarlo.

El estudio comparó a 80 adultos que tenían al menos un padre que sobrevivió al Holocausto con 15 participantes "demográficamente similares" cuyos padres no estuvieron expuestos al Holocausto y no tenían TEPT (trastorno de estrés postraumático). El equipo descubrió que en los niños cuyos padres tenían TEPT, GR-1 F tenía una mayor metilación. Si la madre y el padre fueron sobrevivientes del Holocausto y experimentaron TEPT, la descendencia tuvo una menor metilación de esta región promotora. En otras palabras, el estrés en los padres se tradujo en una mayor metilación del promotor en la descendencia y, por lo tanto, en una menor expresión génica, mientras que el estrés en ambos padres parecía tener un efecto opuesto.

En un estudio anterior sobre el mismo grupo de voluntarios, los investigadores mostraron que los receptores de glucocorticoides de las personas cuyas madres sobrevivieron al Holocausto y tenían TEPT fueron más sensibles al cortisol, y estas personas también excretaron menos hormona del estrés en la orina. La descendencia nacida de padres sobrevivientes con TEPT mostró una menor sensibilidad al cortisol y una mayor excreción en comparación con los sujetos nacidos de madres, pero no los padres, que fueron sobrevivientes con TEPT.

Un receptor de glucocorticoides menos activo se asocia con mayores cantidades de cortisol circulante, lo que sugiere que los hijos de padres con trastorno de estrés postraumático son "probablemente más propensos a la depresión o las respuestas al estrés crónico", dice Yehuda.








Y, por último, también se ha mostrado que las agresiones racistas provocan cambios en los hijos de las víctimas, en genes que influyen en la esquizofrenia, el desorden bipolar y el asma.


Conclusiones

Es claro entonces que la identificación de los factores medioambientales que alteran el desarrollo embrionario permitirá la implantación de estrategias de prevención primaria para evitar su efecto. Entre los factores medioambientales, los nutricionales parecen ser los más importantes en cuanto a modificaciones epigenéticas y las estrategias de intervención en este campo serían económicas, seguras y fáciles de implementar, lo que las hace llamativas para realizar una prevención primaria de defectos congénitos y enfermedades tanto hereditarias como esporádicas

Los conceptos lamarckianos, descartados por la teoría moderna de la evolución, están gozando de un resurgir con la aparición de las cada vez más complejas teorías epigenéticas de la herencia. La evidencia sugiere que los cambios epigenéticos son transmitidos de generación en generación y por lo tanto serían un mecanismo potencial por el cual las influencias medioambientales pueden ser heredadas de padres a hijos (enunciado clave de la evolución lamarckiana) Heijmans y otros autores proponen que el estudio de condiciones modernas como sobrenutrición y el uso de tecnologías de reproducción asistida podrían arrojar resultados similares a los encontrados a la exposición a hambruna

Bibliografía

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